文 | 氨基觀察
不卷 ADC 的諾華，對于其它非內卷的高價值路線，有著特殊的 " 執著 "。
就在 10 月 26 日，諾華宣布以 120 億美元收購 Avidity Biosciences，這筆交易不僅刷新了今年神經科學領域的收購紀錄，也為 AOC（抗體 - 寡核苷酸偶聯物）添了一把猛火。
事實上，AOC 領域的熱潮涌動，從去年就已經開始，Avidity、Dyne 兩家 AOC 頭部藥企先后完成了多筆融資，Avidity 還就心臟 AOC 產品與 BMS、禮來達成了交易。
值得注意的是，在交易不久前，Avidity 剛憑借公布的臨床數據完成了一筆融資，市場一度認為不會被收購。
沒想到，諾華迅速出手，開出溢價 46% 的收購價，直接拿下這位 AOC 開創者。這也進一步說明，諾華對于 AOC 領域的期待。
諾華的目標
對于諾華來說，120 億美元的高溢價收購，并非沖動行為，而是一場蓄謀已久的補位行動。
Zolgensma 基因療法支撐了諾華多年的罕見病收入，但專利懸崖在即，公司急需新的增長引擎，而 Avidity 在神經肌肉疾病領域的布局恰好能補上這塊空白。正如諾華表示："Avidity 的管線與我們在罕見神經肌肉領域的商業布局高度協同。"
其中 del-zota 靶向杜氏肌營養不良癥（DMD）44 號外顯子跳躍人群（約占 DMD 6-7%），1/2 期臨床研究結果顯示 del-zota 治療后 40% 的患者實現外顯子跳躍，蛋白水平顯著上升，安全性良好，計劃 2026 年向 FDA 提交上市申請。
Del-desiran 針對強直性肌營養不良癥 1 型人群（DM1），通過修飾 DMPK mRNA，從分子層面實現逆轉疾病進展。目前已獲得 FDA 快速審批資格和 EMA 突破療法認定，目前 3 期 HARBOR 試驗已完成全部 159 名患者入組，預計 2026 年下半年公布數據，有望成為首個獲批治療 DM1 的藥物，諾華預計其銷售峰值將達數十億美元。
Del-brax 則面向面肩肱型肌營養不良癥（FSHD），其機制針對 DUX4 基因表達下調，早期試驗在關鍵運動功能指標（10MWRT、TUG、QMT）上均顯著優于安慰劑組，無嚴重不良事件，目前 3 期臨床試驗正在進行中。
據諾華預計，這些管線在 2030 年前可覆蓋超 50 億美元的市場，為其貢獻占比 1~2% 的銷售增長。
盡管相比二級市場股價溢價較高，但諾華 CEO 認為 " 時機正好 "，如果等到明年一項備受期待的 3 期數據出爐，這筆交易的規模可能會 " 翻倍 "。
在 del-desiran 有望上岸前出手，既踩準 Avidity 的價值，也能立刻強化自身 RNA 布局。過去兩年，諾華通過多筆交易布局了神經科學小分子、基因療法和血腦屏障技術，如今 AOC 再一次填補了諾華 RNA 療法布局，從 siRNA 到 ASO 再到 AOC、從肝臟到肌肉、再到中樞，形成了獨特的核酸藥物體系（RNAx）。
120 億美元交易不僅是在小核酸領域的 " 上頭之舉 "，更是對 " 下一代 ADC" 的押注。
隨著多款 ADC 藥物的成功上市，以 ADC 為基礎的新興藥物偶聯模式的研發正在迅速展開。而 AOC（Antibody-Oligonucleotide Conjugate）抗體 - 寡核苷酸偶聯物，則利用了 ADC 的設計思路，將 RNA 療法與抗體藥物的靶向遞送結合起來，用抗體 " 引路 "，讓小核酸藥物精準送達目標組織。
這也是 Avidity AOC 平臺的的創新之處：利用 TfR1（轉鐵蛋白受體 1）抗體實現膜內傳遞。TfR1 作為靶向肌肉膜蛋白，具備協助高效穿透肌肉細胞膜的能力，讓 RNA 藥物能進入細胞內部并對 mRNA 進行調控。
一項臨床前研究顯示，基于 TfR1 AOC 進行寡核苷酸遞送，mRNA 沉默在骨骼肌和心臟中最為顯著（80%），在其他主要器官中幾乎沒有活性影響，對肝臟沉默影響更是明顯小于 siRNA。
同時，與小分子 / 抗體藥物相比，核酸藥物的作用位點在 mRNA 或特定的核酸序列，不受蛋白不可成藥靶點的限制。這也讓 AOC 的研發成功率顯著提高且周期更短。
此前，Uckun 研究組利用生信篩選 ALL 抑制基因并制備 AOC，在 SCID 小鼠中連續給藥 14 天，與對照組相比可實現無白血病生存期延長一倍。
可以說，AOC 既繼承了抗體的靶向能力，又補上了 RNA 藥物的短板。更值得關注的是，AOC 的機制更安全。
傳統病毒載體如 AAV 存在明顯的免疫原性風險，LNP 也容易在非靶組織聚集，而 AOC 通過抗體的特異性遞送，大幅降低了系統性毒性，避免肝臟蓄積等問題。同時，利用抗體藥物的穩定性結構，也能提高小核酸的穩定性。
Avidity 的 del-brax 在 FSHD 的 1/2 期 FORTITUDE 試驗中顯示良好的安全性，不良反應均為輕度或中度，無嚴重不良反應事件，且無患者退出，無停藥。
此外，del-desiran、del-zota 在臨床中同樣顯示出優異的耐受性，未見抗體相關免疫反應或肝毒性。
既有 ADC 的精準殺傷，又有 RNA 療法的基因調控，安全性也展現出潛在優勢，AOC 被稱為 " 下一代 ADC" 不為過。
新一場角逐賽
AOC 更大的想象空間，在于它不止于罕見病。目前 AOC 技術已經延展到心臟病、自免和中樞神經系統等多個領域。
仍以 Avidity 為例，其計劃分拆出心臟管線公司 SpinCo，正研發 AOC1086 和 AOC1072，分別針對 PLN 和 PRKAG2 突變型心臟病，此前已于 BMS、禮來先后展開合作。通過公司此前的管線來看，未來也有望在炎癥、腫瘤甚至阿爾茨海默病方向取得突破。而通過 TfR1 介導跨 BBB 遞送，AOC 還能涉足 CNS 領域。
這樣看，AOC 的邊界幾乎是開放的，只要找到合適抗體，就能把 RNA 送到想去的地方。潛力巨大且尚未卷起來，這或許是諾華斥巨資收購 Avidity 的核心邏輯。
當然，AOC 領域，并非 Avidity 一家獨大。
Dyne Therapeutics 作為 AOC 領域的另一頭部玩家，憑借 FPRCE 平臺正快速推進臨床。其 Dyne 101 在肌強直癥 2 期研究中展現了穩定改善且無貧血副作用，安全性優于對照組，分析師認為 Dyne 的 2 期臨床數據公布比 Avidity 3 期 HARBOR 試驗的更早，結果優異或能實現反超。
Tall Therapeutics 的產品線則基于靶向 Toll 受體建立的 TRAAC 平臺，其中 TAC-001 是一種全身遞送的 AOC，針對實體瘤已開展臨床試驗；Denali 的 OTV 平臺則將藥物投送聚焦在大腦，其治療 HD 的療法 DNL310，已于年初提交新藥臨床試驗申請。
與此同時，在中國也已有 AOC" 開荒者 " 登場。
迦進生物、佑嘉生物等企業正在布局 AOC 技術，其中迦進生物的 TfR1 抗體 -siRNA 藥物 CGB1001 在 10 月獲得 FDA 孤兒藥資格認定，用于 DM1 治療；不久前，迦進生物完成 B 輪融資，顯然國內市場已對 AOC 賽道的產生關注。
佑嘉生物則攜手陽光諾和共建 AOC 平臺，推動本土創新與產業化結合，預計 2026 年有多款產品進入 IND。其中 AOC 藥物 ABY001，具有穩定性優勢，可實現 3-6 個月給藥一次。
新一輪競速中還有如藥明生物在內的 CDMO 藥企建立 AOC 設計及生產業務。
如今，諾華 120 億美金的交易，徹底點燃了 AOC 賽道的熱情，期待 AOC 開荒者們的表演。
