他的妻子瑪麗是Ⅱ型糖尿病患者，但也是一位醫(yī)生和生理學(xué)家，她意識到這件事情非同尋常，催促奧古斯特動身到加拿大去。
他把胰島素生產(chǎn)技術(shù)從加拿大帶到了丹麥，不僅治好了妻子的糖尿病，還在 1923 年實現(xiàn)了商業(yè)化，催生出一家超級公司——諾和諾德。
100 多年后，諾和諾德又憑借創(chuàng)新藥司美格魯肽大殺四方，享受了巨大的經(jīng)濟(jì)回報，讓全球產(chǎn)業(yè)界和投資界都羨慕不已。
很多人只看它表面的風(fēng)光，但研發(fā)一款創(chuàng)新藥有多難，可能是我們更需要了解的。
2024 年 8 月底，諾和諾德包括非上市股票在內(nèi)的總市值約為 4247 億美元，對比法國奢侈品巨頭 LVMH 集團(tuán)市值震蕩至 4201 億美元，諾和諾德現(xiàn)在是歐洲市值最高的公司。
這個規(guī)模甚至超過了丹麥的 GDP（2023 年丹麥 GDP 為 4041.99 億美元），歐洲同領(lǐng)域的競爭對手羅氏（Roche Holding）和諾華（Novartis AG）更是被它遠(yuǎn)遠(yuǎn)甩在身后。
將諾和諾德托舉到這個地位的，就是最近幾年大火的控糖減肥藥。
2017 年 12 月，品牌名為 Ozempic 的司美格魯肽注射劑在美國被批準(zhǔn)供糖尿病患者使用。2021 年 6 月，F(xiàn)DA 又批準(zhǔn)了減重版的 Wegovy，用于成人長期體重管理，同一產(chǎn)品在次年 1 月也得到了歐盟批準(zhǔn)。
剛過去才三年多，司美格魯肽已經(jīng)火得不像樣子。
2024 年上半年，諾和諾德的主要業(yè)務(wù)板塊 " 糖尿病和肥胖癥護(hù)理 " 業(yè)務(wù)的銷售額增長 26%，達(dá)到 181.6 億美元，幾乎全憑司美格魯肽產(chǎn)品拉動。
其中 Ozempic 增長了 36%，口服版本的 Rybelsus 增長了 31%。肥胖護(hù)理業(yè)務(wù)增長 37% 至 36.23 億美元，其中 Weqovy 同比增長竟然高達(dá) 74%。
司美格魯肽產(chǎn)品狂攬 129.6 億美元銷售額，占到諾和諾德上半年總營業(yè)額的 67%，差不多三分之二。
在美國，2022 年 Weqovy、Ozempic 和類似肥胖藥物的處方達(dá)到 1300 萬張，是美國第 48 大最常用的處方藥，其中 Ozempic 雖然只聲明用于糖尿病治療，但經(jīng)常在標(biāo)簽外開具用于私下減肥，全世界都一樣。
根據(jù)最新北歐展望報告顯示，諾和諾德可能貢獻(xiàn) 2024 年丹麥經(jīng)濟(jì)增長的一半左右。
她以本科學(xué)歷加入了一個名為 GLP-1 的項目組，對這個高深課題一無所知，也并非她主動的選擇。
作為一線實驗員，克努森一開始和許多年輕人一樣，只能在項目組從事基礎(chǔ)的生化實驗。
可沒曾想，到 1996 年 GLP-1 項目的研發(fā)陷入了僵局，而公司不愿再往這個無底洞里投入資源。在克努森休完產(chǎn)假回到公司后，竟發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)繁忙的實驗室空空如也，項目組幾乎被解散了。
公司對她說，最后可以再試一次，但最多一年，如果還搞不出穩(wěn)定的 GLP-1 藥物，整個項目就會關(guān)停。
這位年輕的女本科生被迫成了前沿項目的負(fù)責(zé)人。
這里提到的 GLP-1（胰高糖素樣肽 -1）是一種腸促胰島素，它能夠通過增強(qiáng)胰島素的分泌，以葡萄糖依賴性方式降低血糖水平。
但 GLP-1 在體內(nèi)極短的半衰期（1.5-2 分鐘）讓它的成藥性成為了最大的問題，大量藥企在追尋穩(wěn)定 GLP-1 類似物的道路上敗下陣來，克努森原來的團(tuán)隊同樣如此。
克努森決定孤注一擲，在認(rèn)真回顧了過去幾個月團(tuán)隊的階段進(jìn)展后，把寶押在對 GLP-1 的修飾上，她設(shè)法給 GLP-1 添加脂肪酸來結(jié)合白蛋白，讓 GLP-1 在體內(nèi)的半衰期能夠得到顯著延長。
她和團(tuán)隊在經(jīng)過無數(shù)次不懈的嘗試后終于成功了，一款名為利拉魯肽（Liraglutide）的藥物誕生了。這款藥物能夠激發(fā) GLP-1 受體，并在體內(nèi)擁有著 12 個小時的半衰期。
2010 年，美國 FDA 批準(zhǔn)了利拉魯肽用于 2 型糖尿病治療，成為市場上銷量最高的 GLP-1 藥物。
2014 年利拉魯肽又成為首個用于治療肥胖癥的 GLP-1 藥物。
這是具有里程碑意義的時刻，克努森堅信這條路線上有大文章可做，繼續(xù)向前。
很快，他們又測試了一種半衰期可以達(dá)到 165 小時的化合物，法語中 "Semaine" 意思就是 " 星期 "，司美格魯肽（Semaglutide）誕生了。
研究結(jié)果表明，司美格魯肽可以將食物攝入量減少多達(dá) 35%，遠(yuǎn)超利拉魯肽的 15% 的數(shù)值，減重效果更明顯，效果更持久。
克努森成了諾和諾德的首席科學(xué)家，是名副其實的利拉魯肽和司美格魯肽開發(fā)的團(tuán)隊領(lǐng)頭人。
這一切來之不易。
第一個故事，關(guān)于丑陋的鮟鱇魚。
1979 年夏天，在美國科德角（Cape Cod）海岸附近，一艘深海拖網(wǎng)漁船正在尋找一種黏糊糊、樣貌極其丑陋的生物——美國鮟鱇魚。
古德曼是麻省總醫(yī)院喬爾 · 哈本納（Joel Habener）實驗室的博士后研究員。
這位戴眼鏡的年輕醫(yī)生用手術(shù)刀一點一點地把它們切開，從腸道周圍的粘性組織中，取出數(shù)十個扁豆大小的肉塊——誰也想不到，這些肉塊竟成了未來百億美元產(chǎn)業(yè)的源頭。
他從鮟鱇魚中收集 DNA，使用當(dāng)時最先進(jìn)的 DNA 重組技術(shù)，再剪接到細(xì)菌中，而后在新來的隆德博士（P. Kay Lund）的幫助下，共同確認(rèn)了胰高血糖素前體的基因序列。
1982 年，他們發(fā)表了這項發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素原基因?qū)嶋H上編碼三種肽：胰高血糖素和兩種新型肽。這兩種新型肽后來被其他研究人員分離、鑒定和研究，就有了 GLP-1 和 GLP-2。
后來，同在麻省總醫(yī)院的莫伊索夫（Svetlana Mojsov）創(chuàng)造了一種腸促胰島素抗體，并開發(fā)了追蹤其存在的方法。
這一切創(chuàng)造性工作，就為各大藥企在 GLP-1 藥物上的開發(fā)奠定了理論基礎(chǔ)。
第二個故事，關(guān)于毒蜥蜴。
1980 年夏天，名叫勞夫曼的年輕胃腸病學(xué)家來到美國國立衛(wèi)生研究院，渴望參加一個有趣的獎學(xué)金項目。
他有幸和約翰 · 皮薩諾（John Pisano）配對合作，而后者是一位有點古怪的生物化學(xué)家，以收集毒液而聞名于美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）——其中許多是他從當(dāng)?shù)貥I(yè)余動物學(xué)家那里獲得的，收集到的塑料袋里裝滿了嗡嗡作響的大黃蜂和怪異的爬行動物們。
勞夫曼開啟了他的毒液采集探險之旅，獲得了大約 20 個最有趣的樣本，包括毒蛇、眼鏡蛇和 Gila 怪物。
Gila 怪物是一種原產(chǎn)于美國西南部的大型黑蜥蜴，它的唾液中含有致命的毒液。
勞夫曼說：" 我不知道里面會不會有什么內(nèi)容，但聽起來肯定很有趣。"
神奇的是，這種肽的形狀幾乎與 GLP-1 一模一樣，但能保持活性的時間超過 2 個小時。他們隱隱覺得，一種控糖領(lǐng)域的重磅炸彈可能要誕生了。
沒有機(jī)構(gòu)資源和資金的支持，他們就自己印刷海報，在學(xué)術(shù)交流會上推廣，希望能引起當(dāng)時知名糖尿病藥物制造商的興趣。
但在當(dāng)時，這個發(fā)現(xiàn)還是過于超前——包括禮來、百時美施貴寶、賽諾菲和諾和諾德都拒絕了他們。大廠直言：" 把從致命蜥蜴嘴里搞出來的東西射向病人，這聽起來太瘋狂了！"
一晃好幾年過去了，只有一家位于圣地亞哥的小型生物技術(shù)初創(chuàng)公司 Amylin Pharmaceuticals 同意合作，在 1996 年獲得了約翰 · 英的 " 蜥蜴肽 " 許可，開發(fā)了一種合成版本艾塞那肽（Exenatide）——這成了世界上第一種 GLP-1 受體激動劑。
2002 年 9 月，百年藥企禮來（Eli Lilly）終于拋來了繡球，和 Amylin 展開聯(lián)盟合作，2005 年由 FDA 批準(zhǔn)后推出第一款用于Ⅱ型糖尿病的此類藥物 Byetta，2009 年時一年的銷售額達(dá)到最高 8 億美元。
在 2011 年解除與 Amylin 的合作伙伴關(guān)系，Amylin 拿回艾塞那肽所有權(quán)后，又和阿斯利康牽手成功。
而禮來繼續(xù)推進(jìn)研發(fā)，直到它推出完全獨(dú)立路線的 GIPR/GLP-1 雙靶點受體激動劑藥物替爾泊肽（Tirzepatide），成了司美格魯肽強(qiáng)有力的競爭對手。
替爾泊肽在 2022 年 5 月被 FDA 批準(zhǔn)用于治療糖尿病（糖尿病版本 Mounjaro），在 2023 年 11 月被批準(zhǔn)用于肥胖癥（減重版 Zepbound），這刺激禮來成了全球市值最高的醫(yī)藥企業(yè)（2024 年 8 月最高超過 9000 億美元）。
2024 年的 9 月 19 日，拉斯克獎中的臨床醫(yī)學(xué)研究獎頒給了三位科學(xué)家，正是表彰她們發(fā)現(xiàn)并開發(fā)了 GLP-1 藥物，徹底改變了肥胖癥的治療方法。
這三位科學(xué)家，正是來自麻省總醫(yī)院的哈本納（下圖中）、洛克菲勒大學(xué)的莫伊索夫（下圖右）和諾和諾德的克努森（下圖左）。
一款新藥的研發(fā)，無一例外都要經(jīng)過這樣幾個步驟：基礎(chǔ)研究、臨床試驗、工藝驗證、上市注冊和審評審批。
這個過程，動輒長達(dá)十幾年甚至幾十年，甚至也有上百年的課題還在持續(xù)研究、持續(xù)發(fā)現(xiàn)的。
反觀我們，中國是醫(yī)藥生產(chǎn)大國，卻不是創(chuàng)新強(qiáng)國。
當(dāng)我們看到諾和諾德、禮來等這些跨國藥企收獲巨大的經(jīng)濟(jì)回報時，應(yīng)該也能看到它背后是一條長達(dá)四十多年的典型創(chuàng)新藥誕生之路。
首先是在早期的理論基礎(chǔ)研究階段，充滿了意外性、偶然性和不確定性。
有誰能想到鮟鱇魚和毒蜥蜴這兩種日常極為少見的動物，竟能和四十年后一個百億規(guī)模的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)合起來？
這需要一大批充滿興趣、動力十足的科學(xué)家，對一件當(dāng)時可能不那么清晰、回報不那么明確的事情，不斷投入時間精力。
而往往每個人的視野都是有限的，不同前沿領(lǐng)域之間，不同機(jī)構(gòu)、企業(yè)、臨床院線等單位之間的互動交流就顯得格外重要。
其次，新藥研發(fā)是高風(fēng)險、高收益的活動，沒有耐心資本和資源的支持，再有熱情的科學(xué)家也很難成功。
醫(yī)藥的創(chuàng)新研發(fā)，有巨大的失敗風(fēng)險和漫長的過程周期，過去業(yè)界也流傳著 " 雙十 " 的說法，意思是新藥研發(fā)需要耗時十年，耗資十億美金。
諾和諾德在 2023 年的研發(fā)支出高達(dá) 450 億丹麥克朗（約 65.11 億美元或 465 億人民幣），我國化學(xué)制藥企業(yè)中排在第一位的復(fù)星醫(yī)藥，在 2023 年的總營收也才 414 億。
歐美公司一方面通過風(fēng)險投資的方式在內(nèi)部持續(xù)投入資金自研，保持高水位的在研管線數(shù)量，博取成功幾率。
比如，禮來在 2023 年財報中披露，他們手中有大約 50 種新藥候選藥物處于臨床開發(fā)或監(jiān)管審查階段，還有大量項目處于發(fā)現(xiàn)階段。
另一方面，大廠也不斷使用 " 鈔能力 "，把市面上剛剛露頭的創(chuàng)新公司和創(chuàng)新產(chǎn)品收入麾下，再通過自己強(qiáng)大的政策和渠道資源，快速實現(xiàn)上市變現(xiàn)。
比如瑞士醫(yī)藥巨頭羅氏為了進(jìn)入 GLP-1 藥物市場，以 27 億美元的先期價格收購了未上市的美國減肥藥開發(fā)商 Carmot Therapeutics，已經(jīng)在 2024 年 1 月份完成了交易，拿到了一款 GLP-1 受體激動劑和兩款雙靶點 GLP-1/GIP 受體激動劑的未來預(yù)期。
再者，植物生長需要空氣、水和土壤，創(chuàng)新藥培育也需要社會層面的環(huán)境土壤。
絕大多數(shù)的創(chuàng)新藥都以美國為最大的市場，我們不難想到這是為什么。
不只是因為美國經(jīng)濟(jì)更發(fā)達(dá)、消費(fèi)能力強(qiáng)，根據(jù)世界銀行和美國國家衛(wèi)生統(tǒng)計中心（NCHS）的數(shù)據(jù)，2021 年美國醫(yī)療支出占 GDP 的比例為 18.3%，這是全球最高的比例之一。
而美國的醫(yī)療支出主要集中在私人保險、政府醫(yī)療計劃（如 Medicare 和 Medicaid）以及高水平的醫(yī)療服務(wù)。
相比之下，中國醫(yī)療支出占 GDP 的比例為 6.6%。
我們暫且不對這個數(shù)字做價值評價，但客觀上，美國龐大的醫(yī)療支出確實養(yǎng)活了一大批醫(yī)藥企業(yè)。
2023 年 8 月，《醫(yī)藥工業(yè)高質(zhì)量發(fā)展行動計劃（2023－2025 年）》出臺，指出要著眼醫(yī)藥研發(fā)創(chuàng)新難度大、周期長、投入高的特點，給予全鏈條支持，鼓勵和引導(dǎo)龍頭醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展壯大，提高產(chǎn)業(yè)集中度和市場競爭力。
一些新藥已經(jīng)成功上市，更多的新藥也在研發(fā)管線中進(jìn)入臨床試驗階段。
2019 年 11 月百濟(jì)神州自主研發(fā)的 BTK 抑制劑澤布替尼，通過美國 FDA 批準(zhǔn)上市，成為我國制藥史上，第一款完全由本土自主研發(fā)、并在 FDA 獲準(zhǔn)上市的抗癌新藥。
2008-2021 年我國創(chuàng)新藥交易項目多以 license-in（協(xié)議進(jìn)口）為主。
這幾年雖然經(jīng)歷了一段沉寂，但隨著國內(nèi)政策扶持與中國創(chuàng)新藥企的持續(xù)高強(qiáng)度研發(fā)投入，中國創(chuàng)新藥產(chǎn)品開始得到國際認(rèn)可，2023 年，中國新藥 license-out 數(shù)量首次超過 license-in。
2022 年至 2023H1，中國創(chuàng)新藥出海金額超過 10 億美元的大宗 BD 交易一共誕生了 16 筆，海外授權(quán)合作成為中國藥企國際化的重要途徑，中國 license-out（授權(quán)出海）也漸入佳境。
中國對全球醫(yī)藥研發(fā)的貢獻(xiàn)率在 2018 年上升至 4％— 8％，跨入第二梯隊，成為全球醫(yī)藥研發(fā)版圖上的新力軍。
在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)里，跟成功相關(guān)的要素有很多，常常有頂級生物醫(yī)藥專家的努力，他們往往發(fā)于好奇又恒于探索；有醫(yī)藥巨頭對原研創(chuàng)新的執(zhí)著，他們相信高投入高回報的邏輯；更有普通用戶需求被滿足后，便投以巨大熱情，愿意用真金白銀來表達(dá)認(rèn)可的真相。
一個厚積薄發(fā)的產(chǎn)業(yè)，背后常常都有這樣的一幅磅礴的畫卷。
創(chuàng)新從來就不是一件容易事，對于中國生物醫(yī)藥領(lǐng)域來說，一個新時代正在加速到來。
THE END
